肝癌是世界上第五大常见的恶性肿瘤，预后通常较差，目前的治疗方式依肿瘤分期，患者肝功能、状态评分，癌症中心等决定。Molitoris教授围绕肝癌质子治疗的早期临床经验、前瞻性治疗、比较数据/挑战三个方面展开演讲。

早期临床经验

Molitoris教授首先分享了日本的一项研究，回顾性分析了162例质子治疗的HCC患者，包括192个病灶。大部分肿瘤大小为3~5cm(56%)，<3 cm的肿瘤占27%，>5 cm的肿瘤占17%;质子治疗中位剂量为72 Gy (50~88 Gy)，中位分割剂量4.5 Gy (2.9~6 Gy);患者五年局部控制(LC)率达87%，总生存(OS)率24%，5例患者出现2级以上的毒性反应，无5级毒性反应。这项研究推动了质子治疗肝癌的发展，后续一系列的研究结果表明质子治疗HCC具有良好的安全性和局部控制率。

前瞻性治疗

Molitoris教授分享了JCO杂志的一项单臂、II 期、多中心研究，纳入来自麻省总医院、MD安德森癌症中心及宾夕法尼亚大学癌症中心共92例肿瘤患者，经病理证实为肝细胞癌(HCC)或肝内胆管癌 (ICC)，多学科会诊确定肿瘤病灶不可切除，Child-Turcotte-Pugh 评分 (CTP) 为A或B，ECOG评分0~2，无肝外疾病，且既往未接受过放疗。外周肿瘤患者(与肝门距离超2 cm)接受的放疗总剂量为 67.5 GyE，15分次;中心肿瘤患者(距肝门2 cm内)总剂量为58.05 GyE，15分次。 在83例可评估的患者(44例HCC、37例ICC、2例混合HCC/ICC)中，中位随访时间为19.5个月，HCC和ICC的2年LC率分别为94.8%和94.1%。8例出现局部进展的患者其放疗剂量均小于60 GyE。3例患者出现3级毒性反应(4%)，表现为肝功能衰竭和腹水、胃溃疡和胆红素升高;无患者出现4~5级毒性反应。 Molitoris教授接着展示了其它三项前瞻性临床研究结果，均表明质子治疗的疗效和安全性良好。

比较数据/挑战

1 质子治疗在HCC诊疗指南中的地位

2018年欧洲肝病研究学会(EASL)推荐的HCC诊疗指南，未提及质子治疗;美国肝病研究学会(AASLD)推荐的HCC诊疗指南中提到立体定向放射治疗(SBRT)可用于Stage A的HCC。

2 质子治疗与其他放疗方式的比较

质子治疗 VS 经动脉化疗栓塞治疗

Molitoris教授分享了比较质子治疗与经动脉化疗栓塞治疗(TACE)HCC的随机临床试验，中期分析结果表明质子治疗和TACE的总体生存率相似，质子治疗有改善肿瘤局部控制及患者无进展生存的趋势，质子治疗后，患者住院天数明显减少，这可能与质子治疗降低了放疗毒性反应有关。

质子治疗 VS 射频消融

随后，Molitoris教授分享了一项比较质子治疗与射频消融(RFA)治疗复发性HCC的随机 III 期临床试验，意向治疗患者(ITT)人群包括144例患者(PBT及RFA各72例)。治疗过程中6例患者从PBT组改为RFA组，19例患者从RFA组改为PBT组。结果表明质子治疗(n=80)与RFA(n=56) 的 2 年局部无进展生存(LPFS)率为94.8%和83.9%(p<0.001)，质子治疗的3年和4年LPFS率不低于RFA。质子治疗最常见的不良事件是放射性肺炎(32.5%)和白细胞计数减少(23.8%)，RFA最常见的不良事件是丙氨酸转氨酶水平升高(96.4%)和腹痛(30.4%)。二者均无4级不良事件发生。结果表明，质子治疗复发性HCC的LPFS不低于RFA，此外，研究显示质子治疗的安全性良好。

质子治疗 VS 光子放疗

2015年发表在Practice Radiation Oncology杂志的研究，比较了不同大小和位置的肝脏肿瘤的质子和光子放疗计划，结果表明对于≥3 cm的肝穹顶或中央肿瘤，质子治疗可比光子放疗保护更多的肝脏正常组织;而对于任何位置<3 cm的肿瘤或任何大小的尾叶和左侧内侧肿瘤，二者未见明显优劣。

此外，Molitoris教授分享了目前正在进行的质子治疗和光子放疗HCC的临床试验设计方案，预计纳入186例患者，2029年6月完成。

3 质子束递送技术

影响质子治疗递送包括多个变量，整个过程还涉及运动缓解、图像引导、质量保证(QA)等。笔形束(PBS)质子治疗的研究较为少，Molitoris教授介绍了PBS质子治疗的两个研究。 Molitoris教授首先分享了再扫描(rescanning)技术在商用质子治疗PBS系统对肝脏肿瘤治疗的影响，研究发现对于小幅度的运动(1 cm)，在不进行再扫描的情况下，三野计划(3-field plans)肿瘤临床靶区的剂量均匀指数(homogeneityindex) 在8.5%以内。对于较大幅度的运动(>1 cm)，再扫描使HI提高4.5%;同时结果表明增加的束斑大小会降低对相互作用的敏感性。研究结果发表在Radiotherapy and Oncology杂志上。 2021年Mayo Clinic(妙佑医疗国际)回顾性分析了2015年6 月至2018年12月期间接受以治愈为目的的PBS治疗的所有HCC患者(37例)，中位随访时间为21个月(17~30个月)。19例患者既往曾接受过HCC的定向治疗。1例患者(3%)发生3级急性毒性反应(疼痛)，无患者发生4或5级毒性反应。患者1年的局部控制率为94%，肝内控制率为54%，无进展生存率为35%，总生存率为78%。研究表明PBS质子治疗HCC是安全可行的。

4 剂量分割和危及器官

Molitoris教授展示了不同机构发表的质子治疗肝癌时危及器官(正常肝脏、胃、小肠、大肠)受到的照射剂量。

Molitoris教授指出，目前肝癌的放疗仍存在争议，因为对肿瘤的高剂量照射会导致其他肝脏疾病即放射性肝病(RILD)。MD安德森癌症中心团队明确了质子治疗后发生RILD的预测因素，研究纳入了136例接受质子治疗后无肝内肿瘤进展的HCC患者，质子治疗的分次剂量为2 Gy。多变量回归分析显示，非靶区肝脏体积/标准肝脏体积比(ULV/SLV)、肿瘤靶区体积以及Child-Pugh分级是RILD的独立预测因素，平均肝脏剂量与靶区递送剂量与RILD无相关性。因此，对于预防治疗相关肝脏疾病来说，非靶区肝脏体积比平均肝脏剂量更加重要。 最后，Molitoris教授总结道，回顾性和前瞻性证据表明质子治疗HCC具有良好的局部控制率;与其他治疗方式相比，质子治疗HCC显示出不断提高的优越性;依托各中心可利用的技术，采用综合治疗才能使肝癌患者获益最大。