ccRCC是肾细胞癌中最常见的亚型，占比超过85%的转移性病例。尽管酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)和免疫检查点抑制剂(ICIs)的应用已推进了晚期ccRCC的治疗进展，但仍有大量患者对这些治疗无响应，凸显出对新疗法的迫切需求。ICI作为标准治疗手段之一，其效果在部分患者中受限于肿瘤微环境(TME)的免疫抑制特性。放射治疗(RT)作为一种能够增强ICI响应率的方法，通过诱发免疫原性细胞死亡和激活免疫细胞等免疫学事件，显示出其潜力。然而，外部放射治疗(EBRT)在转移性癌症患者中可能无法有效激发系统性的抗肿瘤免疫反应，这可能是由于存在免疫抑制的照射和未照射病变。
靶向放射性核素治疗(TRT)是一种系统性放射治疗，通过静脉注射肿瘤靶向的放射性药物，实现对转移性病变的选择性照射。[177Lu]Lu-DOTA-girentuximab(G250)是一种适合治疗晚期ccRCC患者的放射性示踪剂，它特异性靶向在超过95%的ccRCC中过表达的碳酸酐酶IX(CAIX)，由Von Hippel Lindau(VHL)基因突变导致，而在健康组织中的表达有限。尽管[177Lu]Lu-DOTA-girentuximab的I-II期临床试验显示出明确的疗效迹象，但在选定的患者群体中观察到严重的骨髓毒性，这限制了辐射剂量和TRT再治疗的可能性。这使得[177Lu]Lu-girentuximab作为单药治疗目前只有中等效果。
先前关于TRT和ICI联合治疗的临床前研究在多种实体瘤中显示出有希望的结果，但在TRT/ICI联合研究中观察到的治疗反应是多样的，联合方案的最佳设计，包括放射性核素的选择、剂量、频率和时机，以达到协同作用尚未完全理解。此外，对于治疗作用如何与肿瘤类型(例如炎症和非炎症表型)相关知之甚少。因此，需要额外的临床前研究来扩大我们对TRT及其伴随的放射生物学的理解，以帮助设计未来的临床试验。本研究旨在评估联合[177Lu]Lu-DOTA-hG250和aPD-1/aCTLA-4治疗在同种型小鼠模型中的治疗效果，并探索其对TME的影响。
研究出发点
本文探索了靶向放射性核素治疗(TRT)与免疫检查点抑制剂(ICI)联合治疗晚期透明细胞肾细胞癌(ccRCC)的新策略，通过使用特异性靶向肿瘤抗原CAIX的[177Lu]Lu-DOTA-hG250放射性药物，研究发现即使在亚治疗剂量下，TRT与ICI的联合使用也能显著提高治疗效果，包括实现完全缓解和提高生存率，同时改变了肿瘤微环境，增强了T细胞浸润和免疫信号通路的调节，从而为临床治疗提供了一种新的、可能更有效的治疗选择。
图文解析
要点1：Renca-CAIX和CT26-CAIX细胞系的体外特性 。
图1.(A)通过Scatchard分析使用[111In]In-DOTA-hG250，展示了Renca-CAIX和CT26-CAIX细胞系的CAIX表达水平。(B)克隆存活实验显示了细胞在0-8 Gy EBRT后的存活分数。
要点 2 ： Renca-CAIX和CT26-CAIX肿瘤模型的体内特性。
图2. (A)在给药后1、3、7天通过解剖小鼠来确定[177Lu]Lu-DOTA-hG250的生物分布。(B)对未经处理的Renca-CAIX和CT26-CAIX肿瘤进行免疫组化分析，展示了CAIX、CD3和PD-L1的细胞表面表达。
要点 3 ： TRT/ICI组合疗法对Renca-CAIX和CT26-CAIX肿瘤小鼠的治疗效果。
图3.(A) Renca-CAIX肿瘤小鼠接受生理盐水(对照)、aPD-1+aCTLA-4 (ICI)、4或12 MBq [177Lu]Lu-DOTA-hG250 (TRT)、4或12 MBq TRT/ICI在第0天的治疗后的肿瘤生长曲线。(B) CT26-CAIX肿瘤小鼠接受生理盐水(对照)、aPD-1 (ICI)、4 MBq TRT或4 MBq TRT/ICI在第0天的治疗后的肿瘤生长曲线。(C) Renca-CAIX肿瘤小鼠的生存曲线。(D) CT26-CAIX肿瘤小鼠的生存曲线。
要点 4 ：Renca-CAIX肿瘤小鼠在接受TRT、ICI或TRT/ICI组合疗法后的肿瘤微环境(TME)变化。
图4.(A)通过免疫组化分析肿瘤切片，评估DNA损伤(53BP1)、凋亡(caspase-3)、中性粒细胞(Ly6G)或T细胞(CD3)的标志物。(B)代表性的FFPE肿瘤切片染色图像，展示了DNA损伤(53BP1，第8天)、凋亡(caspase-3，第8天)、中性粒细胞(Ly6G，第5天)或T细胞(CD3，第5天)的标志物。(C)通过流式细胞术分析肿瘤内浸润的免疫细胞，包括自然杀伤(NK)细胞、T细胞、细胞毒性T细胞、CD4 T细胞、调节性T细胞、髓样细胞、巨噬细胞和树突状细胞。
总结与展望
本研究通过在两种小鼠肿瘤模型中评估[177Lu]Lu-DOTA-hG250联合免疫检查点抑制剂(ICI)治疗晚期透明细胞肾细胞癌(ccRCC)的疗效，发现即使在亚治疗剂量下，联合治疗也能显著提高肿瘤生长抑制和生存率，同时改变肿瘤微环境，增强T细胞浸润和免疫信号通路的调节。这些发现强调了联合TRT/ICI治疗策略在临床治疗中的潜力，并为未来的临床试验设计和治疗策略的优化提供了科学依据。未来进行进一步的临床研究将探索这种联合治疗的最佳剂量和时机，以及如何最大化其在患者中的疗效和安全性。
