食管癌
2020年，美国有约18,440例食管癌新发患者，16,170例食管癌患者死亡。食管癌的死亡风险是癌症相关死亡的第六大原因。局部食管癌的最佳治疗方法是手术。然而，一些患者因很多原因无法手术，如肿瘤晚期、基础状况不佳、拒绝接受手术，而同步放化疗(CCRT)被认为是手术的替代治疗方法。然而，CCRT中使用光子放射的心肺毒性与晚期不良反应有关，并且这些心肺毒性会影响食管癌和肺癌治疗中胸部高剂量放射的管理。胸段食管癌原发肿瘤和区域淋巴结需要更大的照射野才能完全覆盖，导致食管癌治疗的标准总照射剂量(50.4 Gy，28次分割)低于肺癌(60 Gy，30次分割)。局部复发和区域复发是食管癌CCRT后最常见的复发类型，心肺毒性与肺、心脏的放射总量和剂量之间存在显著相关性。因此，在避免心脏、肺部放射剂量的同时增加靶区剂量是改善食管癌治疗结果的合理方法。
与光子治疗相比，PT可以减少危及器官(如肺和心脏)的放射剂量和放射总量。最初研究报告不可切除食管癌患者采用单独PT或光子RT后PT增强治疗的有效性，并没有进行同步化疗。在单独PT的情况下，中位总剂量为80 Gy (RBE);光子治疗后PT增强治疗，光子照射中位剂量为46 Gy，PT增强为80 Gy (RBE)。此后，在40例患者中使用顺铂、5氟尿嘧啶联合中位剂量为60 Gy (RBE)的PT，研究结果中未观察到3级心肺毒性。一项日本多中心回顾性研究调查了2009年至2013年间在四个机构接受治疗的202例患者(195例鳞状细胞癌和7例腺癌)的临床结果。Ⅰ~Ⅱ期患者的5年总生存率(OS)和局部控制率分别为75.4%和74.0%，Ⅲ~Ⅳ期患者的5年OS和局部控制率分别为36.8%和53.8%。此外，仅在3例(1.5%)患者中观察到3级心肺毒性。表1中显示食管癌CCRT时PT的心肺毒性低于光子RT。最近的一项随机研究比较了调强放疗(IMRT)和PT之间的总毒性负担(TTB)和无进展生存期(PFS)，结果显示两组之间的PFS没有显著差异。研究的其他主要终点TTB的平均值是IMRT的2.3倍(39.9;95%最高后验密度区间26.2-54.9)高于PT(17.4;10.5-25.0)，且心肺毒性和术后并发症较少。
表1. 光子放疗和PT对食管癌的心肺毒性
目前，食管癌的CCRT可维持宿主正常的免疫功能，提高患者生存时间，使CCRT成为焦点。CCRT治疗期间的淋巴细胞计数是预测预后的具有代表性的标记。与光子RT相比，PT可减少患者靶区外的不必要剂量。研究表明，PT期间的淋巴细胞计数保持良好，PT后的OS往往优于光子RT。目前，大多数机构正在使用的笔形束扫描比被动散射更优于剂量分布，从而减少邻近靶区的正常组织的放射剂量。未来的前瞻性研究可能会进一步证实PT的真实疗效，包括PT用于食管癌的生存结果。
胰腺癌
胰腺癌预后不良，其治疗具有挑战性。全球每年估计有57,600例胰腺癌新发患者和47,050例胰腺癌患者死亡。RT的作用是控制胰腺癌局部病灶，如原发肿瘤和局部淋巴结转移。由于胰腺被胃和十二指肠等危及器官包围，因此常规光子放疗很难递送更高的放射剂量。粒子治疗因具有极好的剂量浓度，被推荐用于胰腺癌的治疗，主要用于不可切除胰腺癌的根治性治疗和可切除胰腺癌的术前治疗。
2010年之前，关于胰腺癌粒子治疗的报道很少，但此后迅速增加。这主要由于化学治疗和粒子治疗的技术进步。表2显示了PT联合化疗治疗胰腺癌的相关回顾。Hong等人在25例可切除胰腺癌患者中使用质子和卡培他滨进行术前CCRT，1年OS率为75%。之后，一些报道使用质子与卡培他滨、吉西他滨、5-FU和S-1联合治疗。Hong等人在后续报告中报告的2年OS率为42%。在不可切除或临界可切除胰腺癌的治愈性治疗中，PT后1年和2年OS率分别为62.0%~77.5%和40.0%~50.8%。Maemura等人采用质子CCRT后诱导化疗，吉西他滨用于诱导化疗，加上S-1，联合放射剂量50 Gy的标准剂量或67.5 Gy (RBE)的递增剂量，分25次分割，1年OS率为80%。一些研究中报告的晚期不良事件为胃肠道溃疡。Kawashiro等人在一项回顾性多机构研究中总结了日本多家机构使用CIT治疗胰腺癌的相关数据。研究对72例患者进行了12次分割，照射剂量为52.8 Gy和55.2 Gy (RBE)的研究，并对56例患者使用吉西他滨或S-1进行同步化疗。1年和2年的OS率分别为73%和46%，并且在1例患者中发现了晚期不良事件(溃疡)。Sai等人使用体外和体内研究证明碳离子与吉西他滨结合具有杀死胰腺癌干细胞样细胞的潜力。吉西他滨改善了胰腺癌的化疗预后，并且与其他药物(如白蛋白结合型紫杉醇)的联合使用进一步改善了预后。此外，已证明FOLFIRINOX具有比吉西他滨更好的抗肿瘤作用。由于FOLFIRINOX有强烈的不良反应，其与粒子治疗联合使用的效果一直不确定。在欧洲，一项关于FOLFIRINOX联合作为术前CIT诱导治疗的前瞻性研究，探讨了关于粒子治疗的技术进步，包括伴随增强、主动扫描和层叠增强技术。
