复旦大学华山医院核医学科刘兴党主任课题组与上海药物所陈浩课题组联合培养学生张晓庆，上海药物所职工吉爱艳为本研究的共同第一作者在《Journal of Medicinal Chemistry》杂志上以封面发表了题为“Azide-Dye Unexpected Bone Targeting for Near-Infrared Window II Osteoporosis Imaging”最新研究成果。

骨质疏松，是一种严重威胁老年人身心健康的常见疾病，它的特点是单位体积骨量的减少和骨质微结构的破坏。该疾病发病率高且有较为严重的并发症，其中最常发生的通常也是危害最大的并发症就是骨折，使患者活动受限、生活不能自理，增加肺部感染、褥疮发生率，不仅患者生命质量和死亡率增加，也给个人、家庭和社会带来沉重的经济负担。因此，能尽早准确对骨质疏松进行诊断以及一个长期有效的监测来预防骨折等并发症的发生有着重要的意义。

下面我们用一张图来总结目前在诊断骨骼相关疾病时较为常用的几种影像技术，以及对于骨骼成像来说它们各自的优缺点(如图2)。

图2.目前诊断骨骼相关疾病常用的几种影像技术及各自优缺点

光学成像因无辐射、无创伤、操作简单及成本低等特点，在生物医学成像领域中成为热门的研究方向。目前在骨成像上，它主要应用于小动物模型，对骨相关疾病进行探索。光学成像根据波长不同进行分类，400-700 nm为可见光成像，大于1000 nm则为近红外二区成像，相比于近红外一区成像，近红外二区荧光成像有穿透深度更深、以及产生的生物组织自发荧光与散射更少等优势。

在此之前，有一些已经报道的骨靶向荧光探针。主要为两大类，一种是花菁类染料，其主要应用于近红外一区成像窗口，因此有成像深度不够等缺点。另一类探针则为纳米材料类，虽能在二区窗口成像，但因其由无机材料组成，所以存在长期毒性未知等缺点。因此，开发一种新型水溶性的近红外二区骨靶向探针有重要的意义。

叠氮是一种常见的化学基团，可转化为各种功能化合物，广泛应用与生物医学研究。然而，到目前为止很少有研究报道叠氮对化合物体内药代动力学的影响。在本研究中，研究人员在查阅文献的过程中，发现了一个有趣的现象：两个治疗艾滋病的药物，司他夫定(d4T)和齐多夫定(AZT)，是结构极为类似的核苷酸类似物药物(如图3)。

图3.脱氧胸腺嘧啶核苷，司他夫定和齐多夫定的结构及骨抑制副作用对比

其中，齐多夫定具有广为人知的骨髓抑制毒性，同时¹?C标记的齐多夫定药代动力学研究也证实其在骨组织中大量聚集，结构类似但无叠氮基团的司他夫定却未显示骨相关毒性。

据此，研究人员设计合成了一个带有叠氮基团的水溶性近红外二区小分子探针N3-FEP-4T以及结构类似但不含叠氮基团的FEP-4T作为对照(如图4)。初步研究叠氮基团可能的骨靶向作用。

图4.水溶性近红外二区小分子探针N3-FEP-4T及FEP-4T结构对比

在一系列体外相关实验后，研究人员分别用两个探针进行了小动物活体近红外二区荧光成像，下图显示的是在正常小鼠仰卧位成像时两者的对比，可以看到在N3-FEP-4T成像的小鼠中脊柱清晰可见，而FEP-4T成像的小鼠脊柱较为模糊(如图5)。

图5.N3-FEP-4T 和FEP-4T在正常小鼠体内骨成像效果对比

图6.N3-FEP-4T在正常小鼠及骨质疏松模型小鼠体内骨成像效果对比

接着，研究人员利用N3-FEP-4T探针在骨质疏松小鼠中进行诊断成像，获得了良好的活体及离体成像效果(如图6)。N3-FEP-4T为叠氮修饰化合物的生物学应用打开了新的窗口，为体内骨靶向提供了除经典膦酸修饰外的另一种设计策略。